ISSは大きく3つの部分から構成されている。まず、全体を与圧モジュールとトラスに、与圧モジュールはアメリカ側とロシア側に区分することができる。
ISSの中央部には、進行方向に与圧モジュールが直列に連結しており、さらに枝状にもモジュールが取り付けられている。これと直交して、左右方向にトラス構造物が取り付けられている。与圧モジュールとトラスの交点は、それぞれデスティニーとS0トラスで、両者は金具で強固に結合されており、ここ以外に与圧モジュールとトラスの結合部はない。
滞在する宇宙飛行士の居住と作業の空間で、内部は地球上と同じ1気圧の空気で満たされている。温度、湿度、成分が調節され、乗員は地上と変わらない軽装で活動することができる。生活に必要な生命維持システムや居住のための装置、ISSの目的である様々な実験装置のほか、ISSの運用に必要なシステム機器なども設置されており、多くの機器はモジュール内でメンテナンスや交換が可能である。
基本的な機能を有するモジュールは、列車のように1列に連結されている。先頭からハーモニー、デスティニー、ユニティ、ザーリャ、ズヴェズダの順である。これらのモジュールのうち、ズヴェズダ以外はアメリカの資金で製造され、アメリカが所有権を有しているが、ザーリャはロシアに開発、製造、運用を委託している。ズヴェズダはロシアのモジュールである。一般に、ユニティより前側を「アメリカ側」、後側を「ロシア側」と呼ぶ。
アメリカ側モジュールとロシア側モジュールは、設計が全く異なっている。ユニティとザーリャは直接結合することができないため、与圧結合アダプタ(PMA)を介して接続されている。電力や通信も、PMAを通じて接続されている。
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ユニティより前方のモジュールは、フリーダム計画から流用されたもので、NASAの標準設計や安全基準を適用しているため、一般に「アメリカ側」と呼ばれる。日欧の実験モジュールも、アメリカ側に含まれる。これらのモジュールはいずれも直径4.4メートルの円筒形だが、これはスペースシャトルのペイロードベイの寸法に合わせたためである。内部は、国際標準実験ラック(ISPR)を4面に取り付ける設計で標準化されており、日米欧のモジュール間でラックを移設できる互換性を備えている。